Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение

 (автор статьи В.В.Вакс)

Список сокращений
АКТГ – адренокортикотропный гормон
ВИП – вазоинтестинальный пептид
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ГнРГ – гонадотропин-рилизинг гормон
ГСБ – гонадотропинсвязывающий белок
ДА – дофамин
ПИФ – пролактинингибирующие факторы
ПРЛ – пролактин
ПСФ – пролактинстимулирующие факторы
СТГ – соматотропный гормон
Т4 – тироксин
ТРГ – тиреотропин-рилизинг-гормон
ТТГ – тиреотропный гормон
ХПН – хроническая почечная недостаточность

Гиперпролактинемия  - повышение уровня пролактина (ПРЛ ) в крови. В общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин. Чаще всего гиперпролактинемия встречается у молодых женщин в возрасте 25—40 лет, значительно реже — у мужчин такого же возраста.
Синдром гиперпролактинемии — это сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции, бесплодием у мужчин. Данный синдром у женщин и мужчин также носит название гиперпролактинемического гипогонадизма, а у женщин — синдрома персистирующей галактореи-аменореи.   

Особенности секреции и регуляции пролактина

Пролактин секретируется в клетках передней доли гипофиза и концентрируется в его заднелатеральной области.
   Уровни пролактина в крови не всегда коррелируют с клиническими проявлениями. Например, некоторые женщины с очень высоким уровнем пролактина в крови, имеют нормальный менструальный цикл и не имеют галактореи, и наоборот.

У человека секреция пролактина имеет пульсирующий характер: постоянное повышение  отмечается в течение сна, независимо от того, когда это происходит, днем или ночью. Увеличение пролактина отмечается через 60—90 мин после засыпания и не связано с определенной стадией сна. После пробуждения концентрации пролактина в плазме резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Однако эти колебания пролактина в течение дня в нестрессовых состояниях всегда находятся в пределах нормального диапазона.

Таблица 1. Физиологические и патологические причины гиперпролактинемии

Таблица 2. Фармакологические средства, приводящие к гиперпролактинемии

Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез.
   Факторы, участвующие в регуляции секреции ПРЛ, можно условно разделить на две группы: пролактин-ингибирующие (ПИФ) — дофамин (ДА), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок (ГСБ) и пролактин-стимулирующие (ПСФ) — серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), вазоинтестинальный пептид (ВИП), опиаты (энкефалин, b-эндорфин, метэнкефалин), нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин II.

На секрецию пролактина  оказывают влияние гормоны щитовидной железы и эстрогены. Влияние тироксина и эстрогенов косвенное: они изменяют число рецепторов ТРГ на лактотрофах. Тироксин по механизму отрицательной обратной связи снижает, а эстрогены увеличивают их число.

Причины гиперпролактинемии
   Синдром гиперпролактинемии является проявлением как самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях, соматогенных и нервно-психических нарушениях.
   Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина, подразделяются на физиологические, патологические и фармакологические (табл. 1 и 2).

Физиологические причины
   В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), приема белковой пищи. Секреция стимулируется физическими нагрузками (такими, как бег или езда на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Концентрация пролактина повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, такими как гипотония или обморок. Гипогликемия является одним из мощных стимулов секреции пролактина как у женщин, так и у мужчин.

    Клинические проявления гиперпролактинемии
   Клиника гиперпролактинемии широко варьирует от случая к случаю, начиная от отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, до наличия всех симптомов, которые в основном включают в себя репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения, а при макропролактиноме — признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области (в головном мозге)

 Репродуктивные и сексуальные нарушения.  У женщин с гиперпролактинемией в типичных случаях отмечаются нарушения менструального цикла (первичная или вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляторность циклов или укорочение их лютеиновой фазы), бесплодие, снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность), галакторея (встречается примерно у 70% женщин с гиперпролактинемией). Необходимым условием развития галактореи служит повышенный уровень ПРЛ на фоне достаточного содержания эстрогенов в крови.
   У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции (50—85%), уменьшение вторичных половых признаков (2—21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3—15%), гинекомастия (6—23%). Галакторея встречается очень редко (0,5—8%), вероятно, в связи с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. У около 15% мужчин с пролактин-секретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика может отсутствовать и опухоль выявляется случайно при проведении КТ или МРТ головного мозга по другим показаниям.
   Часто причиной для первого посещения врача у большинства мужчин с пролактиномой является снижение остроты зрения и/или ограничение полей зрения, т.е. имеет место более поздняя диагностика (по сравнению с женщинами) на стадии зрительных нарушений. Возможно, это связано с тем, что у женщин имеется более объективная симптоматика — нарушение менструального цикла, что в более ранние сроки приводит их к гинекологу. Поскольку у мужчин клиническая симптоматика более субъективна, то это не всегда вовремя позволяет пациенту обратиться к врачу. Наличие снижения полового влечения и потенции приписывается самим пациентом к возрастным изменениям. Некоторые пациенты более молодого и среднего возраста на ранних стадиях заболевания не обращаются за медицинской помощью в силу наличия слабого типа половой конституции, психопатологических черт характера, иногда, при отсутствии сексуальной мотивации, их приводят или заставляют обследоваться партнерши.
   Нередко имеет место ошибочная диагностика — пациенты подолгу лечатся у сексопатологов, урологов по поводу импотенции, а со зрительными нарушениями — у офтальмологов с различными заболеваниями (атрофия зрительного нерва, хориоретинит, неврит зрительного нерва, оптохиазмальный арахноидит, ретробульбарный неврит).
   
      Метаболические нарушения. Помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у нелеченных женщин и мужчин с гиперпролактинемией прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровней пролактина и половых гормонов в сыворотке крови. У около 40—60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью (нечувствительность к инсулину)

Психоэмоциональные нарушения. Эмоционально-личностные расстройства, как правило, склонность к депрессии, нарушение сна отмечается у около 20—30% больных. Жалобы неспецифического характера — повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации наблюдаются у 15—25% пациентов.   

Диагностика гиперпролактинемии
   Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку пролактин имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к различным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится трехкратный забор крови утром в различные дни или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами.

   Лабораторные исследования. Уровень пролактина в сыворотке крови. Для выяснения спонтанных или связанных со стрессом колебаний уровня пролактина, как было отмечено выше, целесообразно трижды определять его в отдельных или объединенных порциях крови.

Для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза необходимо исследование в крови уровней свободного тироксина (св. Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ).

Определение концентраций эстрадиола, тестостерона и гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке крови на 5—7-й дни менструального цикла  (особенно при синдроме поликистозных яичников). У мужчин с гиперпролактинемией при определении концентрации гонадотропинов в сыворотке крови последние могут быть нормальными или сниженными.

 При подозрении заболеваний почек, печени проводятся клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови (электролиты, функциональные печеночные тесты).

Рентгенологические исследования. Если по данным опроса и соответствующих анализов можно исключить лекарственные средства и прочие состояния в качестве причины гиперпролактинемии, следует предположить наличие первичных нарушений в гипоталамусе или гипофизе и приступить к выяснению состояния соответствующих областей. С этой целью проводят рентгенологические исследования — рентгенографию черепа, МРТ или КТ гипоталамо-гипофизарной области. МРТ в последние годы приобретает все большее значение в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области и становится методом выбора при обследовании больных с подозрением на наличие аденомы гипофиза. В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно улучшает применение парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, невизуализируемые ни одним из других интраскопических методов.

   Исследование глазного дна и полей зрения. При наличии макроаденомы гипофиза необходимо уточнить наличие влияния опухоли на зрение, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия.

   Ультазвуковое исследование (УЗИ) яичников и матки у женщин, предстательной железы у мужчин. УЗИ яичников и матки с интравагинальным датчиком проводится при клинических и биохимических признаках синдрома поликистозных яичников, "отягощенном" акушерско-гинекологическом анамнезе. У мужчин с гиперпролактинемией и отсутствием гипоталамо-гипофизарных повреждений необходимо проведение УЗИ предстательной железы с трансректальным датчиком для исключения хронического простатита.

   Лапароскопия показана больным с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном ритме менструаций, так как наиболее частой патологией у этих больных являются малые формы наружного генитального эндометриоза, кисты яичников, миомы малых размеров, хронический сальпингит, нарушение проходимости труб и спаечный процесс в малом тазу.

   Диагностика остеопении. При длительной хронической гиперпролактинемии необходимо уточнение состояния костной системы для диагностики остеопороза. В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используются различные методы количественной костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2—5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения.

Лечение гиперпролактинемии
   Лечение гиперпролактинемии направлено, прежде всего, на восстановление нарушенных гонадных функций и фертильности как у женщин, так и у мужчин, а при наличии пролактиномы — уменьшение массы опухоли.
   При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который при наличии пролактиномы конкурирует с хирургическим и лучевым методами.

Медикаментозная терапия
   В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов является оптимальным методом лечения гиперпролактинемии. Они используются в большинстве случаев пролактин-секретирующих опухолей гипофиза.
   Бромокриптин — первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинике с 1972 г. Бромокриптин является препаратом первого ряда, с назначения которого начинается терапия гиперпролактинемических состояний, требующих медикаментозного лечения. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625; 1,25 мг обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая их на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня, пока не будет достигнута общая доза в 2,5—7,5 мг в сутки (принимаемая дробно 2—3 раза в день во время еды). Доза подбирается индивидуально под контролем уровня пролактина и при необходимости увеличивается каждые две недели. Средняя терапевтическая доза бромокриптина составляет от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях — до 30 мг/сут.
   Из побочных действий препарата на протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых больных отмечается наличие легкой тошноты или, реже, головокружения, слабости или рвоты,  гипотония, запоры, сонливость, головные боли, спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, дискинезий, сухости во рту, судорог в ногах и аллергических кожных реакций во время приема.
   Особенности медикаментозной терапии.   Поскольку от 5 до 10% опухолей уменьшаются спонтанно, каждые 2—3 года следует прекращать лекарственную терапию на срок 1—3 мес, чтобы оценить необходимость продолжения терапии. У некоторых больных гиперпролактинемия исчезает после нескольких лет лечения.
   За длительный период наблюдения показано, что микроаденомы почти или совсем не увеличиваются в размерах, поэтому больным этой группы не требуются частые повторные сканирования. При наличии микропролактиномы динамический контроль МРТ или КТ головного мозга целесообразно проводить 1 раз в год, при макропролактиноме — через 3—6 мес, затем ежегодно. Контролировать уровень пролактина после его нормализации как при микро-, так и при макропролактиноме необходимо через 3, 6, 12 мес, а затем ежегодно.
   Женщины, забеременевшие на фоне лечения пролактиномы агонистами дофамина, требуют особого внимания. Во время беременности размеры пролактином могут увеличиваться, отчасти из-за возрастающего кровоснабжения гипофиза, но главным образом вследствие непосредственного влияния высокого уровня эстрогенов. Размеры микроаденом практически не увеличиваются, и поэтому в таких случаях агонисты дофамина следует отменять сразу же после зачатия, чтобы избежать их воздействия на плод. Что же касается макроаденом, особенно распространяющихся за пределы турецкого седла, то они нередко требуют продолжения медикаментозной терапии на протяжении всей беременности.

   Хирургическое лечение
   В настоящее время аденомэктомия не является методом выбора для лечения больных с пролактин-секретирующей опухолью. У больных с микроаденомами удается произвести селективную транссфеноидальную аденомэктомию, но у значительного числа больных (20—50%) в течение 5 лет после операции развивается рецидив гиперпролактинемии. Показаниями к оперативному лечению ПРЛ-секретирующих аденом гипофиза являются: микроаденомы и макроаденомы, нечувствительные к терапии (доза бромокриптина более 20 мг/сут, каберголина, более 3,5 мг, хинаголида, более 0,6 мг); непереносимость агонистов дофамина; опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей; макроаденомы с значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов.
   Успех операции определяется в основном размером опухоли (ее распространением) и опытом нейрохирурга. Меньшие по размеру аденомы лучше поддаются хирургическому лечению, чем опухоли гипофиза больших размеров. Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень пролактина в сыворотке крови. Если через 10—15 дней после операции снижения или нормализации уровня пролактина не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы. В таких случаях показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии.

   Лучевая терапия
   Поскольку положительные эффекты после облучения пролактиномы развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит до 12—18 мес, а также возможны осложнения (некроз мозговой ткани, повреждение зрительных нервов, в отдаленном периоде — гипопитуитаризм), лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях и не всегда эффективна. Показаниями для лучевой терапии пролактином являются неэффективность и непереносимость медикаментозной терапии, большой остаточный объем опухолевой ткани после операции, а также наличие противопоказаний к оперативному лечению или отказ больного от хирургического лечения.

Самолечение Опасно Для Здоровья!

Запишитесь На Консультацию!

Тел. (044) 331-18-82